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Wissenschaftlicher Newsletter 02/2019

Aerpio beendet den Einschluss in die Phase-IIb-Studie mit AKB-9778 für diabetische Retinopathie

AKB-9778 wurde als subkutane Injektion zur Behandlung der nicht-proliferativen diabetischen Retinopathie entwickelt.

In TIME-2 zeigte eine Proof-of-Concept-Studie der Phase 2a, dass die AKB-9778-Monotherapie eine zugrundeliegende diabetische Retinopathie um 2 oder mehr Stufen auf der ETDRS-diabetischen Retinopathie-Schweregradskala in beiden Augen verbessern kann. Auf Grundlage dieser Ergebnisse hat Aerpio eine Phase-2b-Studie (TIME-2b) initiiert, in der AKB-9778 bei Patienten mit NPDR einmal oder zweimal täglich im Vergleich zu Placebo untersucht wurde. Der Patienteneinschluss wurde im Februar dieses Jahres abgeschlossen; Ergebnisse werden für 2019 erwartet. Die TIME-2b-Studie ist eine doppelt-verblindete, Placebo-kontrollierte Multicenter-Studie. Es wurden 167 Patienten eingeschlossen, welche über 48 Wochen entweder mit AKB-9778 15 mg subkutan einmal täglich, AKB-9778 15 mg zweimal täglich subkutan oder Placebo subkutan zweimal täglich behandelt wurden.

AKB-9778 bindet und hemmt vaskuläre endotheliale Phosphotyrosin-Phosphatase (VE-PTP), den kritischsten negativen Regulator von Tie2. AKB-9778 hat die Fähigkeit gezeigt, den Tie2-Rezeptor unabhängig von den extrazellulären Niveaus seiner Bindungsliganden Angiopoietin-1 (Agonist) oder Angiopoietin-2 (Antagonist) zu aktivieren und könnte der wirkungsvollste pharmakologische Ansatz zur Aktivierung von Tie2 sein. AKB-9788 könnte die Fähigkeit haben, die diabetische Retinopathie ohne Anti-VEGF zu verbessern, mit dem Vorteil, dass das Medikament vom Patienten selbst verabreicht werden könnte.


Präsentiert auf der Euretina, 2018; Wien

Aktuelle Auswertung der Novartis-Phase-III-Daten zu Brolucizumab (RTH258) bei exsudativer AMD

Brolucizumab (RTH258) ist ein humanisiertes Einzelketten-Antikörperfragment (scFv).

Seine proprietäre und innovative Struktur ergibt ein kleines Molekül (26 kDa) mit starker Hemmung und hoher Affinität zu allen VEGF-A-Isoformen. In präklinischen Studien hemmte Brolucizumab die Aktivierung von VEGF-Rezeptoren durch Hemmung der Ligand-Rezeptor-Interaktion.

Die Studien HAWK (NCT02307682) und HARRIER (NCT02434328) wurden konzipiert, um die Wirksamkeit und Sicherheit intravitrealer Injektionen von 6 mg Brolucizumab und 3 mg (nur HAWK) gegenüber Aflibercept 2 mg bei Patienten mit nAMD zu vergleichen. In beiden Studien wurden die Patienten entweder in die Brolucizumab- oder Aflibercept-Gruppen randomisiert. Unmittelbar nach der 3-monatigen Loading-Phase erhielten die Patienten das Medikament in den Brolucizumab-Gruppen in einem 12-wöchigen Intervall.  Optional konnte ein q8w-Dosierungsintervall bei entsprechenden, definierten Krankheitsmerkmalen durchgeführt werden. Aflibercept wurde nach dem Upload entsprechend seines Labels alle zwei Monate verabreicht.

Brolucizumab erfüllte das primäre Wirksamkeitsziel der Nichtunterlegenheit gegenüber Aflibercept bezüglich der mittleren Veränderung der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) im Vergleich zum Ausgangswert bis Woche 48 mit hoher statistischer Signifikanz. Zusätzlich zeigte Brolucizumab eine Überlegenheit in drei sekundären Endpunkten, die als Schlüsselparameter der nAMD angesehen werden: „central subfield retinal thickness“, „retinal fluid“ (intraretinal und/oder subretinal) und Krankheitsaktivitätszeichen. Diese Ergebnisse wurden erzielt, während ein Großteil der Brolucizumab-Patienten – 56 % in HAWK und 51 % in HARRIER – in einem q12w-Dosierungsintervall unmittelbar nach der Ladephase bis Woche 48 gehalten wurde. Die Zulassungsanträge für Brolucizumab sollen im Dezember 2018 vorliegen.


Ramin T, et al. Vergleichende Beurteilung der Netzhautflüssigkeit bei Patienten, die mit Brolucizumab und Aflibercept behandelt wurden: 36-48 Woche Daten von HAWK und HARRIER. Vortrag auf der EURETINA, 2018, Wien.

Zunahme der geographischen Atrophie nicht durch Lampalizumab aufhaltbar

Auch wenn die Pathophysiologie der geographischen Atrophie noch nicht eindeutig geklärt ist, spielt eine Dysregulation des Komplementsystems, ein Teil des angeborenen Immunsystems, bei der Entwicklung der AMD, speziell auch bei der geographischen Atrophie, eine gewisse Rolle. Überhaupt scheinen in bis zu 80 % der Fälle genetische Faktoren der Entwicklung einer AMD zuzuschreiben zu sein.

In Anbetracht dieser genetischen Verbindung wurde der Komplementfaktor D als therapeutisches Ziel ausgewählt, da er als Takt gebendes Enzym des alternativen Komplementweges gilt und in vergleichsweiser geringer Menge vorhanden ist. Lampalizumab ist ein Antigen-bindendes Fragment eines humanisierten monoklonalen Antikörpers, der gegen den Komplementfaktor D gerichtet ist und diesen hemmt.

Nach einer Phase-2-Studie, in der Lampalizumab die GA-Vergrößerungsrate zu reduzieren schien, wurde in die Phase 3 zur Medikamentenzulassung übergegangen. In zwei identischen Phase-3-Studien (doppelt maskiert, randomisiert und Placebo-kontrolliert mit fast 1000 Teilnehmern in jeder Studie) konnte Lampalizumab keine Vergrößerung von GA-Läsionen im Vergleich zu der Placebogruppe verhindern. Die Ergebnisse betonen sogar die deutliche und konsequente Zunahme der GA mit einem Mittelwert von etwa 2 mm2 pro Jahr.


Holz, FG et al; Efficacy and Safety of Lampalizumab for Geographic Atrophy Due to Age-Related Macular Degeneration: Chroma and Spectri Phase 3 Randomized Clinical Trials; JAMA Ophthalmol. 2018 Jun 1;136(6):666-677

Ist bei Patienten mit einem Zentralarterienverschluss eine dringende neurologische Abklärung notwendig?

Da eine Embolie als häufigste Ursache gilt, die zum Verschluss einer Netzhautarterie führt, ist die sofortige Abklärung und Behandlung der Emboliequelle für die adäquate Versorgung dieser Patienten entscheidend, um weitere Entwicklungen zu verhindern. Dabei gibt es keine einhellige Meinung, ob Patienten mit einem Zentralarterien- oder Arterienastverschluss eine weitergreifende, sofortige neurologische Bewertung zum Ausschluss eines ischämischen Schlaganfalls erhalten sollten oder nicht. Der Autor stellt fest, dass bei der Einschätzung des Risikos für einen ischämischen Schlaganfall Patienten mit einen Netzhautgefäßverschluss, einer transienten ischämischen Attacke (TIA) oder einer Amaurosis fugax in einen Topf geworfen werden, obwohl es sich um drei unterschiedliche Entitäten handelt. Darüber hinaus gibt es zwei Ursachen des Zentralarterienverschlusses (ZAV): arteriitisch und nicht arteriitisch. Studien des Autors haben gezeigt, dass nur der nicht-arteriitische ZAV normalerweise embolisch ist und somit das Hauptrisiko eines ischämischen Schlaganfalls in sich birgt. Darüber hinaus ist eine TIA nicht das Gleiche wie eine Amaurosis Fugax, da eine TIA auf vorübergehende zerebrale Ischämie zurückzuführen ist, während Amaurosis Fugax ein auf das Auge begrenzte Phänomen beschreibt (Anm. VSE: das ist wohl wahr, aber weder sprachlich für die Patienten, noch anamnestisch immer eindeutig differenzierbar).

Gemäß dem Autor ist die logische, unmittelbar angezeigte Maßnahme zur Abklärung von Patienten mit retinalem Arterienverschluss: die Untersuchung der Carotis und des Herzens auf eine Emboliequelle, die Messung des Nüchtern-Lipidspiegel und ein großes Blutbild, nicht aber eine neurologische, umfassende Bewertung – natürlich mit der Ausnahme, wenn neurologische Symptome vorliegen.


Hayreh SS, Am J Ophthalmol. 2018 Dec;196:53-56

Cornea Preservation Time Study – welche Faktoren spielen bei der Transplantatabstoßung eine Rolle?

Die Cornea Preservation Time Study ist eine große, prospektive, randomisierte, doppelmaskierte klinische Studie, die die Beziehung zwischen Spender-Konservierungszeit (PT), Transplantaterfolg und Endothelzellen-Verlust untersucht hat. Insgesamt wurden 1330 Augen von 1090 Probanden, die sich der „Descemet stripping automated endothelial keratoplasty(DSAEK)“ unterzogen haben, in 2 Gruppen mit einer Konservierungszeit (PT) der Spenderhornhaut von entweder 0-7 Tagen oder 8-14 Tagen randomisiert. Die Nachbeobachtungszeit betrug 3 Jahre. Während jüngeres Empfängeralter als einziger Faktor mit einem höheren Risiko einer Transplantatabstoßung assoziiert war, konnte dies bei PT, Spender-Empfänger-Sex-Mismatch, Empfängerdiagnose, ethnischer Herkunft des Empfängers, Transplantatgröße, Diskontinuisierung topischer Kortikosteroide und Immunmodulatoren, vorheriger Impfungen innerhalb von 3 Monaten und vorheriger Glaukomoperationen nicht nachgewiesen werden. Zwölf von 44 Augen (27 %) mit definitiver Transplantatabstoßung gingen ins Transplantatversagen über, was 15 % der 79 Versager in der Studie ausmachte.

Die kumulative Wahrscheinlichkeit einer definitiven Transplantatabstoßung betrug 3,6 % nach DSAEK, die bei jüngerem Alter wahrscheinlicher scheint bei einer Studienkohorte, deren Altersdurchschnitt bei über 50 Jahren lag.


Stulting RDet al, Factors Associated With Graft Rejection in the Cornea Preservation Time Study, Am J Ophthalmol. 2018 Dec;196:197-207

Brennen kalte Tetracain-Augentropfen weniger als zimmerwarme?

Tetracain ist einer der am häufigsten benutzten Lokalanästhetika in der Augenheilkunde in Tropfenform. Jedoch verursacht es bei Instillation Augenbrennen.

Diese Studie zielte darauf ab, Auswirkungen der Temperatur bei Verabreichung der Augentropfen bezüglich des Patientenkomforts zu untersuchen.

Die Autoren führten eine prospektive, doppelt-verblindete, randomisierte, kontrollierte Studie mit 424 Patienten durch (Patienten mit anamnestisch bekannter Keratopathie oder Neuropathie wurden ausgeschlossen). Die randomisierten Gruppen erhielten entweder kaltes Tetracain (4 °C) in einem Auge und Raumtemperatur Tetracain (22,5 °C) im anderen Auge.

Die Patienten berichteten über ein geringeres Brennen bei kaltem Tetracain. In der Subgruppenanalyse ergab die Befragung junger Patienten (≤ 40 Jahre), weiblicher Probanden, solcher, die zum ersten Mal Tetracain erhielten, und derjenigen, die zuvor keine Augenoperation hatten, einen noch größeren Vorteil bei der Verabreichung von kaltem Tetracain.


Wiwan Sansanayudh et al, The effect of cold tetracaine on the severity of burning sensation upon instillation, Clinical Ophthalmology 2018:12 2377–2382

Sub-Threshold Nanosecond Laser Intervention in Age-Related Macular Degeneration: The LEAD Randomized Controlled Clinical Trial.

Die Behandlung mit dem Sub-threshold nanosecond laser (SNL) hat in präklinischen und einer Pilotstudie bei der intermediären AMD (iAMD definiert als große Drusen > 125 Nanometer Durchmesser) eine Rückläufigkeit der AMD-Zeichen gezeigt, ohne die darüber liegende Netzhaut zu schädigen. Somit kommt sie als mögliche, wirkungsvolle Therapie infrage.

Die „Laser intervention in Early stages of Age-related Macular Degeneration (LEAD)“ Studie  ist die weltweit erste, 36-monatige, multizentrische, randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie, die die Sicherheit der SNL-Behandlung bei iAMD und seiner Wirksamkeit zur Verlangsamung der Progression zur späten AMD untersuchen soll.                                              Sie wurde als „Proof-of-Concept-Studie“ konzipiert.

Es wurden 292 Teilnehmer mit iAMD ohne Anzeichen einer Atrophie in der optischen Kohärenztomographie randomisiert. In 6-monatigen Abständen wurde eine SNL- oder Scheinbehandlung des Studienauges durchgeführt.

Insgesamt wurde die Progression zur späten AMD mit SNL im Vergleich zur Scheinbehandlung nicht signifikant verlangsamt.

Eine Post-hoc-Analyse zeigte jedoch, dass eine Progression für die 222 Teilnehmer ohne koexistente retikuläre Pseudodrusen (RPD sind morphologisch definiert als subretinale drusenoide Ablagerungen) verlangsamt wurde, während eine erhöhte Progressionsrate für die 70 Teilnehmer mit RPD mit SNL-Behandlung beobachtet wurde.

Entsprechend könnte die SNL-Behandlung bei Patienten ohne koexistente RPD eine Verlangsamung der Progression erwirken, hingegen bei RPD-Patienten ungeeignet oder gar schädlich sein, was bei der Therapie klinischer Phänotypen mit RPD äußerste Vorsicht gebietet.


Präsentiert auf der Euretina Wien 2018, Guymer,RH et al, for the LEAD Study Group,Sub-Threshold Nanosecond Laser Intervention in Age-Related Macular Degeneration: The LEAD Randomized Controlled Randomized Trial, Ophthalmology (2018), doi: https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2018.09.015.