Buchtipp: Für Kliniken, MVZ und Praxen der Augenheilkunde

In der VEGF-Familie gibt es 5 Liganden des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptors (VEGFR): VEGF-A, -B, -C, -D und der Plazenta-Wachstumsfaktor [PlGF].
VEGF-A bindet die VEGF-Rezeptoren 1 und 2, wobei VEGF-B und PlGF dies nur bei VEGFR1 erreichen.
Während bisher viel Zeit und Kraft in die Erforschung der Schlüsselrolle von VEGFR2 für die Pathogenese von Netzhauterkrankungen investiert wurde, haben jüngste Ergebnisse die besondere Bedeutung und Beteiligung von VEGFR1 und seiner Ligandenfamilie an der Angiogenese, der vaskulären Permeabilität und mikroinflammatorischen Kaskaden herauskristallisieren können.
Die Expression von VEGFR1 hängt von der Mikroumgebung ab: unter hypoxischen und entzündlichen Bedingungen wird sie unterschiedlich reguliert. Sie konnte in retinalen und choroidalen Endothelzellen, Perizyten, retinalen und choroidalen mononukleären Phagozyten (einschließlich Mikroglia), Müller-Zellen, Photorezeptorzellen und dem RPE nachgewiesen werden.
Während die VEGF-A-Bindungsaffinität von VEGFR1 gut etabliert ist, sind die Konsequenzen der direkten Signalübertragung nicht klar. Eine Aktivierung von VEGFR1 kann die Gefäßpermeabilität beeinflussen und die Produktion von proinflammatorischen und proangiogenen Mediatoren durch Makrophagen und Mikroglia induzieren.
Die Fähigkeit der VEGFR1-Liganden (VEGF-A, PlGF und VEGF-B), miteinander um die Rezeptorbindung zu konkurrieren, erschwert jedoch unser Verständnis dafür, welches der spezielle Beitrag der VEGFR1-Signalgebung bei pathologischen Prozessen wie bei der diabetischen Retinopathie, Gefäßverschlüssen der Netzhaut, Frühgeborenenretinopathie und AMD ist.
Klinisch hat sich die Anti-VEGF-Therapie bei diesen Pathologien als Meilenstein erwiesen, jedoch ist ihr Einfluss auf die Modulation der VEGFR1-Signalgebung immer noch ein weites und vielversprechendes Feld für weitere Forschungsanstrengungen.

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Uemura A, Fruttiger M, D’Amore PA, De Falco S, Joussen AM, Sennlaub F, Brunck LR, Johnson KT, Lambrou GN, Rittenhouse KD, Langmann T. VEGFR1 signaling in retinal angiogenesis and microinflammation. Prog Retin Eye Res. 2021 Sep;84:100954. doi: 10.1016/j.preteyeres.2021.100954

Erstmals in Deutschland wurde das bionische Netzhaut-Implantat namens „Prima“ an der Augenklinik Sulzbach am Knappschaftsklinikum Saar eingesetzt. Der Eingriff wurde im Rahmen der europäischen „PRIMAvera“-Zulassungsstudie durchgeführt.
 Neben Sulzbach nehmen noch fünf weitere deutsche Zentren (Bonn, Hamburg,
München, Ludwigshafen und Tübingen) an der Studie teil. Insgesamt sollen 38
 Studienpatienten mit einer postoperativen Nachbeobachtungszeit von 3 Jahren eingeschlossen werden. Bei PRIMA handelt es sich um eine photovoltaische, drahtlose Prothese, wobei der subretinal platzierte Chip zwei mal zwei Millimeter groß ist, was einem Sehwinkel von sieben Grad entspricht. Die Auflösung umfasst 378 Pixel.
Das Brillensystem mit einem angeschlossenen Umwandler, der die mit der Kamera aufgenommenen Bilder in lesbare Einheiten dechiffriert, erinnert sehr an Produkte, die für die RP und andere degenerative Netzhauterkrankungen bereits Marktreife erlangt hatten.

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https://www.augenklinik-sulzbach.de/forschung-lehre/klinische-studien/pixium-primavera-studie

Die idiopathische epiretinale Membran (iERM) tritt bei 4 % der Erwachsenen über 40 Jahren auf, wobei die Inzidenz in der alternden Gesellschaft zunimmt.
Studien deuten darauf hin, dass die iERM sowohl die Funktion von Photorezeptorzellen als auch RGCs und/oder deren Axone beeinflusst. Daher ist die Messung des Gesichtsfeldes neben dem zentralen Visus auch für die Beurteilung der Qualität des postoperaiven Behandlungsergebnisses von Bedeutung.

Dies wurde in dieser Studie untersucht.

Prä- und postoperative Gesichtsfeldmessungen (Humphrey-Gesichtsfeldanalyse-programm 30-2) von 30 Augen, die von 2016 bis Juni 2019 wegen einer iERM vitrektomiert wurden, wurden retrospektiv analysiert.

Ein Monat nach PPV wurde in 73,3 % der Augen Gesichtsfelddefekte (GFD) gefunden, wobei dafür das Peeling der inneren Begrenzungsmembran (ILM) als Risikofaktor identifiziert werden konnte.
Die postoperativen GFD wurden häufig nasal beobachtet, während in der OCT eine Ausdünnung der Ganglienzellschicht temporal zur Fovea festgestellt wurde. Zudem wurde eine Ausdünnung der oberen und unteren Nervenfaserschichten sowie der GCL temporal der Fovea nach ILM-Peeling als signifikant messbare Veränderung beobachtet.

Somit muss davon ausgegangen werden, dass ein ILM-Peeling eine innere Netzhautdegeneration verursachen und zur Entwicklung von GFD nach PPV führen kann.

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Akino K, Nagai N, Watanabe K, Ban N, Kurihara T, Uchida A, Shinoda H, Tsubota K, Ozawa Y. Risk of newly developing visual field defect and neurodegeneration after pars plana vitrectomy for idiopathic epiretinal membrane. Br J Ophthalmol. 2021 Dec;105(12):1683-1687.

Die Inzidenz der sympathischen Ophthalmie nach Trauma: Eine Metaanalyse

Die sympathische Ophthalmie ist eine seltene bilaterale Panuveitis, die nach einer Verletzung mit Eröffnung des Bulbus auftritt. In der bisherigen Literatur gibt es unterschiedliche Inzidenzangaben. Ziel dieser systematischen Literaturrecherche und Metaanalyse war es, die Inzidenzrate genauer bestimmen zu können.
Insgesamt 24 Studien wurden zur Auswertung hinzugezogen.
Nach einer Bulbus eröffnenden Verletzung betrug der geschätzte Gesamtinzidenzanteil der sympathischen Ophthalmie 0,19 % (95 % CI 0,14 %-0,24 %), wobei die Inzidenzrate mit 33 pro 100.000 Personenjahren (95 % CI 19,61-56,64) beziffert wurde.
Somit ist die sympathische Ophthalmie nach Bulbus eröffnender Verletzung sehr selten. Weitere Studien sind erforderlich, um den Einfluss von Alter, Ausmaß und Lokalisation des Traumas, Zeitpunkt der Rekonstruktion oder prophylaktischer Enukleation auf die Inzidenz zu untersuchen.

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He B, Tanya SM, Wang C, Kezouh A, Torun N, Ing E. The incidence of sympathetic ophthalmia after trauma: A meta-analysis. Am J Ophthalmol. 2021 Jul 17:S0002-9394(21)00364-0.

Augeninnendruck, Glaukom und Koffeinkonsum: Eine Gen-Diät-Interaktionsstudie der britischen Biobank

In diese Querschnittsstudie wurden 121 374 Teilnehmer der UK Biobank mit Daten zum Kaffee- und Teekonsum (erfasst 2006-2010) und HH-Dicken-adaptierten IOD-Messungen im Jahr 2009 eingeschlossen.
Ziel war es, einen möglichen Zusammenhang zwischen habitueller Koffeinaufnahme mit Augeninnendruck (IOD) und Glaukom zu untersuchen und zu herauszufinden, ob eine genetische Prädisposition für einen höheren Augeninnendruck diese Assoziationen beeinflusst. Die Autoren bewerteten auch, ob die genetische Veranlagung für einen höheren Kaffeekonsum mit dem IOD zusammenhängt.
Gewohnheitsmäßiger Koffeinkonsum zeigte eine schwache Assoziation mit einem niedrigeren IOD, wobei der Zusammenhang zwischen Koffeinkonsum und Glaukom gleich null war. Bei Teilnehmern mit der stärksten genetischen Prädisposition für einen erhöhten IOD war jedoch ein höherer Koffeinkonsum mit einem höheren IOD und einer höheren Glaukom-Prävalenz verbunden.

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Modifiable Risk Factors for Glaucoma Collaboration. Intraocular Pressure, Glaucoma, and Dietary Caffeine Consumption: A Gene-Diet Interaction Study from the UK Biobank. Ophthalmology. 2021 Jun;128(6):866-876.

AMD ist nicht gleich AMD

AMD ist gekennzeichnet durch die Ansammlung von extrazellulären Ablagerungen (Drusen) gefolgt von einer fortschreitenden Degeneration der Photorezeptoren und angrenzendem Gewebe. AMD ist eine multifaktorielle Erkrankung, die ein komplexes Zusammenspiel zwischen Alterung, Umweltrisikofaktoren und genetischer Anfälligkeit umfasst. Chronische Entzündungen, Lipidablagerungen, oxidativer Stress und eine gestörte Erhaltung der extrazellulären Matrix sind stark an der AMD-Pathogenese beteiligt.

Genaue Wechselwirkungen von pathophysiologischen Ereignissen und den damit verbundenen Degenerationsprozessen sind noch nicht gänzlich erforscht. Trotz enormer Fortschritte in der klinischen Versorgung und bei der Aufklärung pathophysiologischer Mechanismen klafft eine große Lücke zwischen benötigtem medizinischem Bedarf und Alltagserfolgen bei der Behandlung und Prävention der AMD. Obwohl bei der Behandlung der exsudativen AMD mit der anti-VEGF-Therapie große Durchbrüche erzielt werden konnten, steht noch keine wirksame Behandlung zur Verfügung, um eine fortschreitende irreversible Degeneration der Photorezeptoren zu verhindern, die zu einem Verlust des zentralen Sehvermögens führt.

Überzeugende Fortschritte in der hochauflösenden Netzhautbildgebung haben eine verfeinerte Phänotypisierung der AMD in vivo ermöglicht. Diese Erkenntnisse in Kombination mit klinisch-pathologischen und genetischen Korrelationen haben die Heterogenität der Ursachen der AMD erst aufgedeckt. Daraus schließen die Autoren, dass die AMD ein Krankheitsspektrum verschiedener Phänotypen mit unterschiedlichen Pathogenesemechanismen umfasst.

Der Artikel diskutiert somit, dass neue Denkansätze bei der AMD erforderlich
erscheinen. Unter Berufung auf etwa 280 Forschungsarbeiten sehen die Autoren
„zunehmend Hinweise dafür, dass die AMD keine homogene Krankheit ist,
sondern vielmehr verschiedene pathologische Zustände umfasst“, heißt es
in einer Mitteilung des John A. Moran Eye Center.
„Wir hoffen, dass diese Veröffentlichung unsere Kollegen dazu inspirieren
wird, die AMD nicht als eine einzige Krankheit zu sehen, sondern als ein Krankheitsspektrum mit unterschiedlichen Phänotypen, die sich in ihren Pathomechanismen relevant unterscheiden“, so Fleckenstein (ehemals Bonn), die seit 2019 in den USA tätig ist. „Dieses Konzept entspricht dem Ansatz der personalisierten Medizin.

Anstatt sich auf
das „One-drug-fits-all‘-Modell zu verlassen, sollten neue Therapien auf
individuelle Phänotypen und Krankheitsstadien zugeschnitten werden.“

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Originalartikel: Age-related macular degeneration. Nat Rev Dis Primers 7, 32 (2021). https://doi.org/10.1038/s41572-021-00272-3

Linsenextraktion bei chronischem Winkelblockglaukom (PACG)

Immer mehr Hinweise deuten darauf hin, dass die Linsenentfernung einen Pupillarblock lindern und dadurch die Augeninnendruck-Kontrolle verbessert werden kann. Daher kann der Vergleich der Wirksamkeit einer Katarakt-Operation mit anderen häufig verwendeten Behandlungsmodalitäten den Entscheidungsprozess beeinflussen.
Die Autoren schlossen acht randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) mit 513 Augen ein, in denen die Linsenextraktion mit anderen Behandlungsmodalitäten für chronisches Engwinkelglaukom verglichen wurde.
Ergebnisse mit mäßiger Aussagekraft und Datensicherheit zeigten, dass eine Linsenextraktion Vorteile gegenüber der peripheren Laser-Iridotomie bei der Behandlung bei klarer Linsensituation über einen Zeitraum von drei Jahren hat. Letztendlich sollte die Entscheidung für eine Intervention Teil eines gemeinsamen Entscheidungsprozesses zwischen dem behandelnden Arzt und dem Patienten sein. Bei Menschen mit chronischem PACG und Visus relevanter Katarakt gibt es eine nicht stark belastbare Evidenz, dass die Kombination von Phakoemulsifikation mit Visko-Gonioplastik oder Goniosynechiolyse keinen zusätzlichen Vorteil gegenüber der Phakoemulsifikation alleine bietet. Es gab nicht genügend Datensicherheit, um aussagekräftige Schlussfolgerungen hinsichtlich der Phakoemulsifikation gegenüber der Trabekulektomie zu ziehen. Weitere Schlüsse mit geringer statistischer Sicherheit deuten darauf hin, dass die Kombination von Phakoemulsifikation mit Trabekulektomie keinen zusätzlichen Nutzen gegenüber der Phakoemulsifikation alleine bietet und stattdessen sogar weitere Komplikationen verursachen kann. Diese Schlussfolgerungen gelten nur für kurz- bis mittelfristige Ergebnisse.

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Ong AY, Ng SM, Vedula SS, Friedman DS. Lens extraction for chronic angle-closure glaucoma. Cochrane Database Syst Rev. 2021, 24. März; 3: CD005555.Ong AY, Ng SM, Vedula SS, Friedman DS. Lens extraction for chronic angle-closure glaucoma. Cochrane Database Syst Rev. 2021 Mar 24;3:CD005555.

Neues Forschungskonsortium TargetRD gegen erbliche Netzhautdegeneration 
startet

Ein neues Forschungskonsortium „TargetRD“ (RD steht für Retinal
 Degeneration) hat das Ziel, neue Behandlungsformen gegen erbliche
 Netzhautdegenerationen zu entwickeln. Dazu soll eine neuartige Gruppe von
 pharmakologischen Wirkstoffen untersucht werden. Die
 Federführung liegt bei François Paquet-Durand vom Tübinger
 Forschungsinstitut für Augenheilkunde. Das Bundesministerium für Bildung
und Forschung (BMBF) fördert die Arbeit in den kommenden zwei Jahren mit
über 1,1 Millionen Euro.

Bei bis zu 30 Prozent der von einer erblichen Netzhautdegeneration 
betroffenen Patienten wird der beobachtete Photorezeptorverlust auf
molekularer Ebene durch einen Überschuss an dem Botenstoff cGMP ausgelöst.
 In Vorarbeiten konnten Partner des TargetRD-Projektes bereits zeigen, dass
 die Hemmung von cGMP Zielproteinen (Targets) das schnelle Fortschreiten der 
cGMP-abhängigen Netzhautdegeneration stoppen kann.

Das neue TargetRD-Projekt soll nun in den kommenden zwei Jahren cGMP 
Zielproteine als Targets für neue therapeutische Entwicklungen validieren.
 Hierfür werden die Eigenschaften der Targets in verschiedenen
Krankheitsmodellen untersucht, informierte das BMBF.

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Pressemitteilung Uniklinikum Tübingen vom 18.12.2020; Bundesministerium für Bildung und Forschung; https://www.aerzteblatt.de/nachrichten/119704/Neues-Forschungskonsortium-gegen-erbliche-Netzhautdegeneration?rt=6678355701623126576d967e489fe028

Rho-Kinase (ROCK)-Inhibitoren zur Behandlung von Hornhautendothelerkrankungen

Rho-Kinase (ROCK)-Inhibitoren gewinnen in der Augenheilkunde zunehmend an Bedeutung. Sie fördern die Proliferation von Hornhautendothelzellen, erhöhen die interzelluläre Adhäsion und unterdrücken die Apoptose. Auch bei der Fuchs-Endotheldystrophie, Hornhautödemen aufgrund eines akuten chirurgischen Traumas oder anderer Ursachen, sowie bei der Tissue Engineering-Therapie gibt es vielversprechende Ansätze zur topischen Anwendung.
Ripasudil und Netarsudil, die beiden für die ophthalmologische Anwendung verfügbaren ROCK-Hemmer, werden im Allgemeinen mit leichten und vorübergehenden lokalen Nebenwirkungen sehr gut vertragen. ROCK-Inhibitoren revolutionieren die Subspezialität der Hornhaut. Weitere Forschung ist erforderlich, um die Langzeitergebnisse der ROCK-Inhibitor-Therapie mit denen der konventionellen endothelialen Keratoplastik zu vergleichen, einschließlich der Sehschärfe und Endothelzelldichte. Andere Anwendungsindikationen beinhalten die Verwendung von ROCK-Inhibitoren zur Überlebensverlängerung von Hornhauttransplantaten. Frühe Daten dazu scheinen sehr vielversprechend.

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Syed ZA, Rapuano CJ. Rho kinase (ROCK) inhibitors in the management of corneal endothelial disease. Curr Opin Ophthalmol. 2021 May 1;32(3):268-274.

Pathomechanismus der geographischen AMD entschlüsselt – Therapieoptionen bereits vorhanden

In einem internationalen Forschungsverbund haben Wissenschaftler des 
Paul-Ehrlich-Instituts den Mechanismus entschlüsselt, der für die Entwicklung
 die Spätform der trockenen AMD, der geographischen Atrophie, verantwortlich ist.
So reichert sich im Zytoplasma der RPE-Zellen die DNA sogenannter transponierbarer ALU-Elemente an. Dabei handelt es sich um bewegliche DNA-Abschnitte, die sich im Genom individueller Zellen ausbreiten können. Die Anreicherung erfolge dadurch, dass ALU-RNA im Zytoplasma dieser Zellen durch bestimmte Enzyme der Wirtszelle in ALU-DNA umgeschrieben werden.

Diese angereicherte ALU-DNA wiederum schädige die Zellen so, dass sie
 schließlich absterben. Es gibt keine Hinweise, dass diese DNA in den Zellkern gelangt und dort das Zellgenom verändert. 
Zur Behandlung kommen bereits bekannte Medikamente infrage, die bisher bei HIV-Infektionen eingesetzt werden. Tatsächlich hemmen diese als Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTI) bezeichneten Arzneimittel auch die Aktivität der Reversen Transkriptase, die für die Entstehung der fortgeschrittenen geographischen Atrophie verantwortlich ist, nämlich die Umschreibung der von ALU-RNA in ALU-DNA.

Eine Auswertung von Dateien verschiedener US-amerikanischer
 Krankenversicherungen mit mehr als 100 Millionen Patienten über einen Beobachtungszeitraum von 20 Jahren untermauert das Therapiekonzept: Innerhalb der Gruppe der mit diesen Hemmern (NRTI) behandelten Personen seien 40 Prozent weniger an trockener AMD erkrankt als Personen ohne NRTI-Behandlung. Erste klinische Prüfungen für NRTI bzw. ihrer als Kamuvudine bekannten Derivate sind bereits initiiert worden.

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Fukuda S, Varshney A, Fowler BJ, Wang SB, Narendran S, Ambati K, Yasuma T, Magagnoli J, Leung H, Hirahara S, Nagasaka Y, Yasuma R, Apicella I, Pereira F, Makin RD, Magner E, Liu X, Sun J, Wang M, Baker K, Marion KM, Huang X, Baghdasaryan E, Ambati M, Ambati VL, Pandey A, Pandya L, Cummings T, Banerjee D, Huang P, Yerramothu P, Tolstonog GV, Held U, Erwin JA, Paquola ACM, Herdy JR, Ogura Y, Terasaki H, Oshika T, Darwish S, Singh RK, Mozaffari S, Bhattarai D, Kim KB, Hardin JW, Bennett CL, Hinton DR, Hanson TE, Röver C, Parang K, Kerur N, Liu J, Werner BC, Sutton SS, Sadda SR, Schumann GG, Gelfand BD, Gage FH, Ambati J. Cytoplasmic synthesis of endogenous Alu complementary DNA via reverse transcription and implications in age-related macular degeneration. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Feb 9;118(6)