Die beiden diesjährigen Forschungspreise, den die PRO RETINA Deutschland zusammen mit der Retina Suisse vergibt, sind im Rahmen des diesmal „virtuellen“ 118. Kongresses der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft (DOG) an zwei Wissenschaftlerinnen für ihre Arbeiten im grundlagenwissenschaftlichen Bereich vergeben worden: Dr. Dasha Elena Nelidova, Institute of Molecular and Clinical Ophthalmology Basel „Restoring light sensitivity using tunable near-infrared sensors“ und Josephine Jüttner M.Sc., Institute of Molecular and Clinical Ophthalmology Basel, „Targeting neuronal and glial cell types with synthetic promoter AAVs in mice, non-human primates and humans“.

Die Makulateleangiektasie (Mac Tel) Typ 2 ist mit einer Prävalenz von 0,0045 % bis 0,06 % zwar eine seltene Makulopathie, die jedoch zum Verlust der zentralen Sehschärfe führen kann. Die Symptome treten üblicherweise im fünften oder sechsten Lebensjahrzehnt auf. Die Erkrankung weist eine starke genetische Komponente auf, wie Großfamilien mit mehreren betroffenen Familienmitgliedern belegen, wobei das Vererbungsmuster aufgrund der variablen Penetranz und Expressivität der Krankheit nicht eindeutig geklärt ist. Jüngste Erkenntnisse zu MacTel Typ 2 stammen aus genomweiten Assoziations- und Metabolomstudien, die darauf hindeuten, dass die Erkrankung mit niedrigen Serinspiegeln im Blut assoziiert ist. Serin ist ein Substrat in zahlreichen Stoffwechselwegen, einschließlich der Protein-, Nukleotid- und Lipidsynthese. Ob und wie niedrige Serinspiegel die Integrität der Makula beeinflussen, ist unbekannt.

Durch Exomsequenzanalyse eines Patienten mit Mac Tel Typ 2 und seiner Familienmitglieder identifizierten die Autoren eine Variante in SPTLC1, die eine Untereinheit der Serinpalmitoyltransferase (SPT) codiert. Da Mutationen, die die SPT beeinflussen, bekanntermaßen eine erbliche sensorische und autonome Neuropathie Typ 1 (HSAN1) verursachen, untersuchten sie 10 weitere Personen mit HSAN1 auf ophthalmologische Erkrankungen. Die Autoren untersuchten die Serumaminosäure- und Sphingoidbasenwerte, einschließlich der Desoxysphingolipidspiegel, bei Patienten mit Mac Tel Typ 2, jedoch ohne HSAN1 oder pathogene Varianten, die die SPT beeinflussen. Zusätzlich charakterisierten sie Mäuse mit niedrigen Serinspiegeln und testeten die Wirkung von Desoxysphingolipiden auf menschliche Netzhautorganoide.

Zwei Varianten, von denen bekannt ist, dass sie HSAN1 verursachen, wurden als ursächlich für Makulateleangiektasie Typ 2 identifiziert: Von 11 Patienten mit HSAN1 hatten 9 auch Makulateleangiektasie Typ 2. Bei 125 Patienten mit Makulateleangiektasie Typ 2, die keine pathogenen Varianten bezüglich SPT aufwiesen, waren die zirkulierenden Desoxysphingolipidspiegel um 84,2 % höher als bei den 94 nicht betroffenen Kontrollpatienten. Die Desoxysphingolipidspiegel korrelierten negativ mit den Serinspiegeln, die 20,6 % niedriger waren als bei den Kontrollen. Eine Verringerung der Serinspiegel bei Mäusen führte zu einem Anstieg der retinalen Desoxysphingolipide und einer Beeinträchtigung der Sehfunktion. Desoxysphingolipide verursachten den Untergang von Photorezeptor-Zellen in Organoiden der Netzhaut, jedoch nicht in Gegenwart von Regulatoren des Lipidstoffwechsels.
Erhöhte Spiegel atypischer Desoxysphingolipide, verursacht durch die Varianten SPTLC1 oder SPTLC2 oder durch niedrige Serinspiegel, waren Risikofaktoren für MacTel Typ 2 sowie für periphere Neuropathie.

Gantner ML, Eade K, Wallace M, Handzlik MK, Fallon R, Trombley J, Bonelli R, Giles S, Harkins-Perry S, Heeren TFC, Sauer L, Ideguchi Y, Baldini M, Scheppke L, Dorrell MI, Kitano M, Hart BJ, Cai C, Nagasaki T, Badur MG, Okada M, Woods SM, Egan C, Gillies M, Guymer R, Eichler F, Bahlo M, Fruttiger M, Allikmets R, Bernstein PS, Metallo CM, Friedlander M. Serine and Lipid Metabolism in Macular Disease and Peripheral Neuropathy. N Engl J Med. 2019 Oct 10;381(15):1422-1433.

Mit steigender Lebenserwartung nehmen altersbedingte Krankheiten zu, einschließlich Sarkopenie, dem Verlust von Muskelmasse. Forscher des Biozentrums der Universität Basel haben gezeigt, dass ein bekanntes Medikament das Fortschreiten der altersbedingten Muskelschwäche verzögern kann.
Bereits in unseren besten Jahren beginnen unsere Muskeln zu schrumpfen und ihre Kraft schwindet. Leider ist dies ein natürlicher Bestandteil des Alterns. Für einige Menschen ist der Rückgang der Muskelmasse und -funktion übermäßig. Diese als Sarkopenie bezeichnete Erkrankung betrifft jede zweite oder dritte Person über 80 und beeinträchtigt die Mobilität, Autonomie und Lebensqualität.
Die Ursachen für Sarkopenie sind vielfältig und reichen von einem veränderten Muskelstoffwechsel bis hin zu Veränderungen der Nerven, die die Muskeln versorgen. Forscher unter der Leitung von Professor Markus Rüegg haben nun herausgefunden, dass mTORC1 auch zur Sarkopenie beiträgt und deren Unterdrückung mit dem bekannten Medikament Rapamycin, auch bekannt als Sirolimus, den altersbedingten Muskelschwund verlangsamt.
„Entgegen unseren Erwartungen ist die langfristige Unterdrückung von mTORC1 mit Rapamycin für die Alterung der Skelettmuskulatur bei Mäusen von großem Vorteil, da Muskelgröße und -stärke erhalten bleiben“, sagt Daniel Ham, Erstautor der Studie. „Neuromuskuläre Verbindungen, die Stellen, an denen Neuronen Muskelfasern kontaktieren, um ihre Kontraktion zu kontrollieren, verschlechtern sich während des Alterns. Stabile neuromuskuläre Verbindungen sind für die Aufrechterhaltung gesunder Muskeln während des Alterns von größter Bedeutung, und Rapamycin stabilisiert sie effektiv.“ Die Forscher zeigen auch, dass die dauerhafte Aktivierung von mTORC1 im Skelettmuskel die Muskelalterung beschleunigt.
In Zusammenarbeit mit dem Team von Professor Mihaela Zavolan identifizierten die Wissenschaftler eine molekulare Signatur der Sarkopenie, wobei mTORC1 der Hauptakteur war. Derzeit gibt es keine wirksame pharmakologische Therapie zur Behandlung von Sarkopenie. Diese Studie gibt Hoffnung, den altersbedingten Muskelschwund medikamentös verlangsamen zu können und dadurch die Autonomie und Lebensqualität älterer Menschen zu verlängern.

https://eurekalert.org/pub_releases/2020-09/uob-mas090720.php

Kürzlich veröffentlichte Studien tragen zu dem größer werdenden Umfang an Evidenz bei, um auf einen Zusammenhang von den Vitamin D Spiegel und Uveitiden schließen zu können. Die Risiko-Effektgröße eines Vitamin-D-Mangels scheint jedoch gering zu sein. So weisen viele Patienten mit Augenentzündungen normale Vitamin-D-Spiegel von 50 nmol / l oder mehr vor, während viele Patienten ohne Augenentzündung in der Vorgeschichte einen Vitamin-D-Mangel haben. Es scheint daher klar zu sein, dass ein Mangel an Vitamin D für das Auftreten einer Augenentzündung weder zwingend noch alleine auslösend ist.

Aufgrund der zunehmenden Erkenntnisse empfehlen die Autoren trotzdem, dass eine Spiegelbestimmung des 25 (OH)Vitamin D und den Richtlinien angepasste Supplementierung bei vielen Patienten mit Uveitis gerechtfertigt erscheint – die Spiegel orientieren sich an den Richtlinien der Endocrine Society für die Indikation der Knochengesundheit.
Um die Knochengesundheit von Menschen mit Vitamin D-Mangel zu fördern, empfahl die Endocrine Society, Serum 25 (OH) D-Konzentrationen von mehr als 30 ng / ml (> 75 nmol / l) mit dem bevorzugten Bereich von 40–60 ng / ml zu erreichen ( 100–150 nmol / l) – also etwas höher als der Mangelgrenzwert von 50 nmol / l.
Übergewichtige benötigen typischerweise höhere Dosen an Vitamin D als diejenigen mit einem normalen BMI, um gleich hohe Spiegel zu erreichen.

Emmett T. Cunningham Jr, Lucia Sobrin, Anthony J. Hall & Manfred Zierhut (2020) Vitamin D and Ocular Inflammation, Ocular Immunology and Inflammation, 28:3, 337-340

In dieser Übersichtsarbeit wurden die unerwünschten Nebenwirkungen am Auge von antirheumatischen Medikamenten (unterteilt in infektiös und nicht- infektiös) aus insgesamt 111 Veröffentlichungen zusammengetragen. Dieser frei zugängliche Artikel beinhaltet auch eine tabellarisch zusammengefasste Übersicht der bisher publizierten Nebenwirkungen zu den Medikamenten.

M Castillejo Becerra C, Ding Y, Kenol B, et al, Ocular side effects of antirheumatic medications: a qualitative review, BMJ Open Ophthalmology 2020;5:e000331. doi: 10.1136/bmjophth-2019-000331

Welcher Teil einer wissenschaftlichen Studie – Hypothesen, Methoden, Ergebnisse oder Diskussionen – sollte außerhalb der Einflussnahme eines Wissenschaftlers bleiben? Die Antwort lautet natürlich: die Ergebnisse.

Dabei handelt es sich aber exakt um den Teil, der für die Veröffentlichung einer wissenschaftlichen Arbeit derzeit in renommierten Fachzeitschriften am wichtigsten ist. Dieses „Ergebnisparadoxon“ ist eine der Hauptursachen für unzuverlässige Wissenschaft. Mehrdeutige oder „unattraktive“ Ergebnisse werden (bewusst oder nicht) in publizierbare Fehlalarme umgewandelt, was wiederum zu Folgestudien und Theorien führt, die in sich zusammenbrechen und zu nichts führen können. Negative oder Null-Ergebnisse bleiben bisher eher unveröffentlicht und führen dazu, dass andere Forscher unwissentlich redundante Studien zum gleichen Thema durchführen.

Um diesen Bias zu verhindern, wurde bereits in den 70-er Jahren ein neues Konzept zur Anmeldung, Durchführung und Veröffentlichung von Studien lanciert, um ergebnisgetriebene Publikationen zu vermeiden: Registered reports. (RR)

Wie funktioniert das System mit RR?
Stufe 1: die Autoren schreiben ein Exposé, welches einen Überblick über die Hintergrundliteratur, Vorarbeiten, Theorie, Hypothesen und vorgeschlagenen Methoden, einschließlich des Studienverfahrens und des Analyseplans enthält. Bevor die Forscher die Studie durchführen, bewerten qualifizierte Gutachter (Peer Reviewer) den Wert und die Gültigkeit der Forschungsfrage, die Begründung der Hypothesen und die Genauigkeit der vorgeschlagenen Methoden. Sie können das Manuskript der Stufe 1 ablehnen, gleich akzeptieren oder erst dann annehmen, wenn das Studienvorhaben überarbeitet wurde.

Eine der herausragenden Eigenschaften von RR ist somit, dass hochgradig qualifizierte Gutachter den Autoren helfen können, das Protokoll zu verbessern während noch Änderungen möglich sind- ein eminenter Nachteil dieses Ansatzes ist es, dass Ideen noch vor Sicherung des Konzeptes oder von Daten absichtlich verzögert oder gestohlen werden können.

Nach Annahme der Studie wird diese offiziell registriert, wie geplant durchgeführt und veröffentlicht – völlig unabhängig von den Ergebnissen. Diese gesicherte Akzeptanz bedeutet, dass die Autoren die Ergebnisse präsentieren können, auch wenn sich ihre postulierte Hypothese nicht bestätigt oder die Ergebnisse „enttäuschend“ sind. Neuere Erkenntnisse zeigen, dass RRs zwischen 55 % und 66 % Nullbefunde melden – im Vergleich zu herkömmlichen Veröffentlichungen, bei denen die Rate zwischen 5 % und 20 % liegt.

Denkbar ist natürlich, dass sich Forscher für dieses Format entscheiden, wenn sie glauben, dass Nullbefunde wahrscheinlich sind. Und es gibt die nicht für RRs geeignet sind, wie z.B. solche, die die Auswirkungen nicht vorhersehbarer Ereignisse (wie Naturkatastrophen oder neu aufgetretene Krankheiten wie Covid-19) zeitnah erfassen möchten. Die Forscher können in Akutsituationen nicht Wochen oder gar Monate warten, bis ein Studienkonzept der Stufe 1 positiv begutachtet wurde.

Seit einigen Jahren haben jedoch mehr und mehr Zeitschriften in den Bereichen Neurowissenschaften und Psychologie begonnen, RRs anzunehmen und zu veröffentlichen.

Dieser Trend hat sich nun auch auf die Lebens- und Sozialwissenschaften ausgeweitet, um die Aussagekraft von Studien zu verbessern und Veröffentlichungen relevanter Fragestellungen ergebnisoffen zu garantieren.

https://www.nature.com/articles/d41586-019-02674-6

In dieser retrospektiven Registerstudie wurden 13.368 Augen von Patienten, die zwischen 2014 und 2018 in der Universitätsaugenklinik Helsinki eine unkomplizierte Kataraktoperation durchführen ließen, zu folgender Fragestellung evaluiert: Die Rate der durchgeführten Nd:Yag-Laserkapsulotomien wurde mit der postoperativen lokalen Therapie verglichen -Steroid- oder nicht-steroidale anti-entzündliche Augentropfen?

Die Patienten wurden mit Steroidmonotherapie (28,9 % der Fälle), NSAID-Monotherapie (62,2 %) oder einer Kombination aus beidem (8,9%) behandelt.

Ergebnis: Die postoperative Behandlung mit Steroiden war bei Patienten nach einer unkomplizierten Kataraktoperation im Vergleich zur alleinigen Behandlung mit NSAIDs, mit einer geringeren Rate eines klinisch signifikanten Nachstars verbunden. Die Kombinationstherapie von Steroiden und NSAIDs hatte keinen additiven Effekt gegenüber Steroiden allein.

Hecht I, Karesvuo P, Achiron A, Elbaz U, Laine I, Tuuminen R. Anti-inflammatory Medication After Cataract Surgery and Posterior Capsular Opacification. Am J Ophthalmol. 2020;215:104-111. doi:10.1016/j.ajo.2020.02.007

IL-4 gilt als starker Angiogeneseinhibitor und könnte eine Rolle bei der pathologischen Gefäßbildung der AMD eine noch ungeahnte Rolle spielen. Ko-Erstautor Takashi Baba, Junior Associate Professor in der Abteilung für Augenheilkunde und visuelle Wissenschaft an der Tottori-Universität in Japan, und seine Kollegen gingen dieser Frage in einer Studie mit folgender Fragestellung nach: Können Knochenmarkszellen und IL-4 eine schützende Rolle bei der Entwicklung und Behandlung der AMD spielen?

Zunächst wurde bei 234 Patienten mit AMD und 104 älteren Personen ohne AMD die sich einer Katarakt Operation unterzogen, der IL-4- Spiegel intravitreal gemessen. Die AMDGruppe zeigte höhere intravitreale IL-4Level als die gesunde Katarakt-Gruppe. Als Nächstes fanden sie heraus, dass IL-4 auch bei Mäusen mit einem der AMD vergleichbaren Netzhautgeschehen erhöht war. Um festzustellen, ob IL-4 den Tieren half oder sie schädigte, verabreichten die Forscher ihnen IL-4 und stellten fest, dass es zu einem verstärkten pathologischen Gefäßwachstum kam – ein Antikörper hingegen, der die IL-4-Produktion blockierte, reduzierte dieses Blutgefäßwachstum. Knock-out-Mäuse, denen IL4 fehlt, zeigten ein geringeres Blutgefäßwachstum.

„Die Ergebnisse zeigten, dass IL-4 eine entscheidende Rolle beim übermäßigen Wachstum von Blutgefäßen spielt, indem es Knochenmarkzellen rekrutiert, die dieses Wachstum der Läsion im Auge unterstützen“, sagt Baba. Takashi Baba fasst in einem Interview zusammen: „Diese Ergebnisse waren überraschend und legen den Gedanken nahe, dass normalerweise hilfreiche Immunantworten auch massiven Schaden anrichten können. IL-4 scheint eine Schlüsselposition bei der Entstehung der AMD zu haben und könnte in Zukunft als Ziel neuer Therapieoptionen eine große Rolle spielen“

Baba T, Miyazaki D, Inata K, et al. Role of IL-4 in bone marrow driven dysregulated angiogenesis and age-related
macular degeneration. Elife. 2020;9: e54257. Published 2020 May 5. doi:10.7554/eLife.54257

Visuelle Neuronen funktionieren nicht so, wie Wissenschaftler bisher dachten

Vor fast 60 Jahren machten zwei Neurowissenschaftler, David Hubel und Torsten Wiesel, bahnbrechende Entdeckungen, wie das Gehirn von Säugetieren die Welt um sie herum visuell wahrnimmt. Ihre Arbeit beschrieb erstmals einzelne Neuronen, die sich ausschließlich als Reaktion auf wahrgenommene Motive oder Muster einschalten. Hubel und Wiesel zeigten in ihren Versuchen Katzen und Affen einfache Bilder – wie einen schwarzen Balken oder einen Punkt auf einem weißen Hintergrund. Das allgemeine von ihnen postulierte Prinzip besagt, dass beim Betrachten unserer Umwelt bestimmte Neuronen im Gehirn dafür verantwortlich sind, genaue Ausschnitte oder Muster dieses Settings zu erkennen und dass die Wahrnehmung in höheren, weiter geschalteten Zentren des Gehirnes dafür spezialisierter und feiner abgestimmt wird.
Die Ergebnisse von Hubel und Wiesel wurden mit einem Nobelpreis für Physiologie und Medizin ausgezeichnet und bildeten die Grundpfeiler neuronaler Netze, die den meisten Computeranwendungen für visuelle Erkennung zugrunde liegen.
Eine neue Untersuchung der Aktivität von fast 60.000 Neuronen im visuellen System der Maus zeigt nun aber, dass wir eigentlich davon entfernt sind zu verstehen, wie das Gehirn visuelle Eindrücke verrechnet.
Die in der internationalen Fachzeitschrift Nature Neuroscience veröffentlichte Analyse von Forschern des Allen Institute, zeigt, dass mehr als 90% der Neuronen im visuellen Kortex nicht so funktionieren, wie Wissenschaftler bisher dachten – und es ist noch nicht klar, wie sie funktionieren.
Die neurowissenschaftlichen Studien der 1950er und 60er Jahre glichen Angelexpeditionen, bei denen mal die Rute ausgeworfen wurde- Forscher jagten mit einer einzigen Elektrode durch das Gehirn, bis sie ein Neuron fanden, das zuverlässig auf ein bestimmtes Bild reagierte. Es ist so, als würde man versuchen, einen Widescreen-Film durch ein paar verstreute kleine Löcher zu schauen, sagte Koch – es wäre unmöglich, ein vollständiges Bild zu bekommen.
Die neue Analyse der Forscher ergab, dass weniger als 10% der 60.000 Neuronen untersuchten dem Lehrbuchmodell folgend reagierten. Von den übrigen zeigten ungefähr zwei Drittel eine verlässliche Reaktion, aber ihre Reaktionen waren spezialisierter, als die klassischen Modelle vorhersagen würden. Das letzte Drittel der Neuronen zeigte schon eine gewisse Aktivität, aber sie leuchteten bei keinem der Stimuli im Experiment zuverlässig auf – es ist nicht klar, was diese Neuronen tun, sagten die Forscher. Dass diese variableren, weniger spezifischen Neuronen existieren, ist keine Neuigkeit. Aber es war eine Überraschung, dass sie die visuellen Teile des Mausgehirns dominieren, sagten die Forscher. Die Forscher wiesen auch darauf hin, dass das klassische Modell aus Studien mit Katzen und Primaten stammte, die eine besserer zentrale Sehschärfe als Mäuse entwickelt haben. So ist es denkbar, dass das visuelle System der Maus völlig anders funktioniert als unser eigenes. Und trotzdem gibt es übertragbare Prinzipien aus diesen Studien, die auf unser eigenes Gehirn zutreffen könnten, sagte Buice, Associate Investigator am Allen Institute for Brain Science.

EurekAlert, 16 Dey 2019

Klinische und ätiologische Merkmale der De-novo-Uveitis bei Patienten ab 60 Jahren: Erfahrungen eines französischen Tertiärzentrums

Ziel dieser retrospektiven Analyse war es, Merkmale einer De-novo-Uveitis bei Patienten ab einem Alter von 60 Jahren zu beschreiben. Insgesamt 283/1044 (27,1%) Patienten mit Uveitis waren ≥ 60 Jahre alt. Die Idiopathische Uveitis (36,1%) und Sarkoidose (31,5%) kamen am häufigsten vor, wobei die Sarkoidose war nach dem 60. Lebensjahr signifikant häufiger (31,5% vs. 13,7%, p <0,0001) in Erscheinung trat. Intraokulares Lymphom (5,0% vs. 1,1%) und Herpes-Virus-Infektion (5,0% vs. 0,9%) waren in dieser Altersgruppe im Gegensatz zu HLA-B27-bedingter Uveitis und Spondylarthritis (4,6% vs. 14,9%) ebenfalls häufiger. Rein ophthalmologische Entitäten wie Birdshot-Retinochoroidopathie (2,8%) oder Fuchs-Uveitis (0,4%) waren selten bei Patienten in der Altersgruppe über 60 Jahre und Posner Schlossman, Pars-Planitis, White-Dots-Syndrom, Morbus Behçet und Multiple Sklerose wurden nicht beschrieben. Bei Patienten> 70 Jahre traten idiopathische Uveitis (41,1% gegenüber 31,7%) und vermutete Sarkoidose (56,5% gegenüber 25,6%) häufiger auf als in der Altersgruppe der 60- bis 70-Jährigen.

Grumet, P. et al., Graefes Arch Clin. Exp. Ophthalmol. 2019 Sep; 257 (9): 1971-1979