Eine neue Ära in der Behandlung der Endokrinen Orbitopathie (EO)

Bei der EO handelt es sich um eine fortschreitende, schwächende Autoimmunkrankheit mit einem begrenzten Zeitfenster, in der die aktive Krankheit erfolgreich behandelt und somit Spätfolgen beeinflusst werden können. Die molekularen Grundlagen der EO werden immer offensichtlicher. Nach Jahrzehnten suboptimaler Behandlung bieten nun gezieltere Therapien die Hoffnung, den natürlichen Verlauf beeinflussen zu können.
Viele Veröffentlichungen belegen die Überexpression von IGF-1R bei der EO und deren Aktivierung als Autoantigen als kritischen Faktor für die Pathogenese. Mehrere In-vitro-Studien zeigen, dass die IGF-1R-Hemmung nachgeschaltete molekulare Ereignisse wie die Zytokin- und Hyaluronanproduktion sowie die Zelldifferenzierung reduziert. Diese Beobachtungen führten zu der Hypothese, dass eine Blockierung von IGF-1R das klinische Fortschreiten einer EO aufheben könnte.
Die kürzlich abgeschlossenen randomisierten, Placebo-kontrollierten Studien in Phase 2 und 3 zeigen die Wirksamkeit und Sicherheit von Teprotumumab, einem humanen monoklonalen IGF-1R-Antagonisten, bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver EO. Sowohl die Ergebnisse der Phase-2-Studie als auch der jüngsten Phase-3-Studie zeigen, dass Patienten mit aktiver EO, die Teprotumumab erhielten, eine bedeutende Verbesserung der Proptosis erfuhren. Die kommerzielle Verfügbarkeit wird mit Spannung erwartet.

Patel et al., Am. J. Ophthalmology, Dezember 2019; 208: 281–288.

Tagesschwankungen des Hornhautödems bei Fuchs-Endotheldystrophie

Das Ausmaß von Tagesschwankungen des Hornhautödems bei Fuchs-Dystrophie ist nicht bekannt. In dieser Studie wurden die Hornhautdicke und das posteriore Profil im Laufe des Tages mit der Scheimpflug-Bildgebung gemessen.
Teilnehmer mit klinisch fortgeschrittenen Fuchs-Dystrophie-Augen, die einer DEMEK unterzogen werden sollten, und Teilnehmer mit gesunder Hornhaut wurden am Tag vor der Operation gegen Mittag und am späten Nachmittag untersucht. Nach Patching über Nacht, um den Lidschluss zu standardisieren, wurden die Teilnehmer sofort nach dem Öffnen der Augen im Krankenhaus am Morgen vor der Operation untersucht.
Unmittelbar nach dem Aufwachen betrug die mittlere Hornhautdicke 663 μm (Interquartilbereich (IQR), 625–707) bei Fuchs-Dystrophie (n = 44) und 557 μm (IQR, 527–601) bei 11 Kontrollen. Bei Fuchs-Dystrophie-Augen nahm die Hornhautdicke nach dem Aufwachen ab, wohingegen es bei Kontroll-Patienten keine Zeit abhängigen Veränderungen gab.
Bei 95% der Patienten ist eine Veränderung der Hornhautdicke in den ersten vier Stunden nach dem Aufwachen zwischen -58 μm und -31 μm zu erwarten. Die posteriore Hornhautasphärizität verringerte sich im Durchschnitt um 0,15 (95% Konfidenzintervall [CI], 0,07-0,23) und der hintere Krümmungsradius um 0,20 mm (95% CI, 0,14-0,27), was darauf hinweist, dass die Auflösung des Ödems die zentrale hintere Hornhaut aufsteilt.
Durch die Beeinträchtigung der kornealen Hydrationskontrolle bei klinisch fortgeschrittener Fuchs-Dystrophie sind Messungen der wichtigsten Hornhautparameter unmittelbar nach dem Öffnen der Augen nicht zuverlässig, wobei sich die Werte im Verlauf der ersten Stunden nach dem Aufwachen dann stabilisieren.

Marianne Fritz, Viviane Grewing, Philip Maier, Thabo Lapp, Daniel Böhringer, Thomas Reinhard, Katrin Wacker; Am J Ophth, Nov 2019, 207, p 351-355

Der Artikel von Pearce et al. beschreibt eine mögliche, das Sehvermögen gefährdende Komplikation im Zusammenhang mit der Langzeitanwendung von Pentosan-Polysulfat-Natrium (PPS), einer etablierten Behandlung für interstitielle Blasenentzündung und der einzigen von der FDA zugelassenen oralen Verabreichung, die unter dem Markennamen Elmiron vertrieben wird.
In diesem Bericht wurde bei 6 Patienten ein ähnliches Muster einer einzigartigen Makula-Pathologie identifiziert, und eine Diagrammübersicht ergab eine konsistente Vorgeschichte einer Langzeit-Exposition gegenüber PPS. Die meisten Patienten (4 von 6) gaben Schwierigkeiten beim Lesen als störendstes Symptom an. Bei der Fundus Untersuchung zeigten fast alle Augen eine subtile parazentrale Hyperpigmentierung auf Ebene des retinalen Pigmentepithels (RPE) mit einer umgebenden Anordnung vitelliformer Ablagerungen. Vier Augen von 2 Patienten zeigten eine parazentrale RPE-Atrophie, aber kein Auge zeigte eine chorioidale Neovaskularisation. Die multimodale Netzhautbildgebung zeigte eine Abnormalität des RPE, die im Allgemeinen in einem gut abgegrenzten Bereich im hinteren Pol zu finden war. Keiner der 4 Patienten, bei denen ein molekularer DNA-Test durchgeführt wurde, wies eine pathogene Mutation auf. Zusätzlich zeigten alle 6 Patienten negative Ergebnisse für pathogene Varianten im mitochondrialen Gen MTTL1.
Trotz der Übereinstimmung dieser Berichte bleibt unklar, ob ein Kausalzusammenhang zwischen der Exposition des Medikamentes und der Entwicklung dieser pigmentären Makulopathie besteht. Es bleiben viele Fragen zu Faktoren wie Expositionsdauer, Dosierung und individueller Patientenempfindlichkeit.

Pearce WA, Chen R, Jain N. Pigmentary maculopathy associated with chronic exposure to pentosan polysulfate sodium. Ophthalmology. 2018;125(11):1793–802.

Eine prospektive Studie:
Ziel dieser prospektiven, randomisierten, vierarmigen klinischen Studie war es, den Zusammenhang zwischen der Injektionsstelle und des Schmerzempfindens nach intravitrealer Injektion von Bevacizumab (IVB) zu untersuchen.
Die vorliegende Studie umfasste 1004 Augen von 1004 Patienten. Patienten, die IVB erhielten, wurden in vier Gruppen randomisiert: superotemporale (ST); superonasale (SN); inferotemporale (IT); und inferonasale (IN) Injektionsstelle. Zur Beurteilung des Schmerzempfindens wurde die visuelle Analogskala (VAS) verwendet.
Die Ergebnisse zeigen, dass der ST-Quadrant am schmerzhaftesten und der SN-Quadrant während der IVB-Injektion mit dem geringsten Schmerz verbunden war.

Karimi, S., Mosavi, S.A., Jadidi, K. et al. Which quadrant is less painful for intravitreal injection? A prospective study. Eye 33, 304–312 (2019)

Die klinische Diagnose eines Glaukoms wird durch die Bestimmung einer ausgedünnten retinalen Nervenfaserschicht (RNFLT) und des reduzierten neuroretinalen Randsaumes (BMO-MRW) bestimmt. Bei der Bestimmung dieser Parameter wird in den letzten Jahren zunehmend das OCT eingesetzt, wobei es nicht klar definiert ist, ob dabei das Heranziehen dieser Ergebnisse der RNFLT und des BMO-MRW die diagnostische Sensitivität und Spezifität erhöht.

Die vorliegende Studie untersuchte die Spezifität und Sensitivität verschiedener diagnostischer Kriterien, basierend auf OCT basierten Veröffentlichungen zur Klassifikation der Glaukomeinschätzung.

340 Augen von 137 Patienten mit gesichertem Glaukom und von 87 gesunden Individuen (bei einer Achsenlänge <= 26 mm) wurden mit einem Spectralis OCT der Firma Heidelberg Engineering untersucht.

Sechs Kriterien wurden diesbezüglich analysiert. Dabei zeigte die superotemporale und/oder inferotemporale RNFLT/MRW-Messung unterhalb der 5. Perzentile die höchste Sensitivität und Spezifität zur Glaukomerkennung. RNFLT Messungen erreichten eine höhere Sensitivität als MRW bei gleicher Spezifität an nicht myopen Augen.

Diagnostic criteria for detection of retinal nerve fibre layer thickness and neuroretinal rim width abnormalities in glaucoma, Zeng,F, Yu,M, Leung CK, BR J Ophthalmology 2019 May 30. pii: bjophthalmol-2018-313581. doi: 10.1136/bjophthalmol-2018-313581. [Epub ahead of print]

Neurodegenerative (ND) Erkrankungen bilden eine heterogene Gruppe von Veränderungen des Nervensystems unterschiedlicher Ätiologie, Lokalisation und Verlauf. Am bekanntesten ist der Morbus Alzheimer und weitere Demenzen, weil deren Prävalenz in der alternden Bevölkerung hoch ist, sie aber nicht kausal therapierbar sind.

Die altersbedingte Makuladegeneration (AMD) und das Glaukom sind die häufigsten retinalen ND mit ebenfalls steigender Prävalenz. Sowohl im Gehirn als auch in der Retina gehen Neuronen irreversibel zugrunde und es treten gliale, mikrogliale, extrazelluläre und vaskuläre Reaktionen hinzu, die entweder als Atrophien mit Plaquebildungen (AD) oder als Drusen mit späterer ödematöser Transformation mit Makulaneoangiogenese (AMD) oder als Optikusdegeneration (OD) imponieren. Auf zellulärer Ebene ist die strukturelle und funktionelle Irreversibilität allen gemeinsam, wobei die Therapie auf palliativ Maßnahmen zur Erhaltung vorhandener Restfunktion reduziert. Gezielte präventive Behandlungen gibt es keine. Auf molekularer Ebene sind gemeinsame Marker analysiert worden, um das Verständnis dieser Degenerationen zu vertiefen und gezieltere Behandlungsmöglichkeiten aufzuzeigen.

Innerhalb des physiologischen Alterungsprozesses sind Gemeinsamkeiten zwischen Retina und Kortex durchaus vorhanden. Auch pathologische Zusammenhänge und Phänotypen bestimmter altersbedingter Veränderungen zeigen unverkennbare Übereinstimmungen. Es bleibt jedoch zu erforschen, inwieweit zuverlässige retinale Biomarker zukünftig zur Beurteilung physiologischer Alterungsprozesse in Abgrenzung zu pathophysiologischen Vorgängen herangezogen werden können.

Die alternde Retina im Kontext zerebraler neurodegenerativer Erkrankungen, Michael R. R. Böhm, Solon Thanos, Klin Monatsbl Augenheilkd 2019; 236(05): 682-690

Die Autoren werteten in dieser retrospektiven Studie die korrigierte Sehschärfe nach Kataraktoperation bei 65.370 Patienten, von denen 34 % an Diabetes mellitus litten. Weiterhin wurde die Dauer des Diabetes, der Grad der diabetischen Retinopathie (DR) oder der präoperative HbA1c-Wert berücksichtigt. Patienten, bei denen ein Kombinationsverfahren durchgeführt wurde oder bei denen ein diabetisches Makulaödem vorlag, wurden von der Studie ausgeschlossen.

In der Diabetikergruppe hatten 28 % keine Retinopathie, 5 % eine nicht proliferative DR und 1 % eine proliferative DR. Die Auswertung ergab eine durchschnittliche Verbesserung der best-korrigierten Sehschärfe um 4 Zeilen in jeder Patientengruppe – unabhängig von der Dauer des Diabetes, dem Grad der DR oder dem präoperativen HbA1c-Wert. Die Wahrscheinlichkeit, eine postoperative best-korrigierte Sehschärfe von 20/25 oder schlechter zu erreichen, war unabhängig davon, ob orale Diabetesmedikamente ohne Insulin gegeben wurden oder ein HbA1c-Wert von 9,0 % oder höher vorlag. Patienten mit Diabetes, aber ohne Retinopathie hatten die gleiche Chance, eine best-korrigierte Sehschärfe von 20/20 zu erreichen wie Patienten ohne Diabetes. Patienten mit Retinopathie hatten jedoch eine geringere Wahrscheinlichkeit eine postoperative best-korrigierte Sehschärfe von 20/20 zu erreichen- je ausgeprägter die DR desto schlechter die Ergebnisse. Die Bedeutung des HbA1c und der diabetischen Retinopathie bezüglich des best-möglichen Zeitpunkt zur Durchführung einer Katarakt-Operation wird unterschiedlich bewertet. Basierend auf den Ergebnissen dieser Studie müssen Chirurgen eine anstehende Kataraktoperation nicht verschieben, wenn der HbA1c-Wert erhöht ist, insbesondere bei Patienten ohne DR.

Visual outcomes after cataract surgery in patients with type 2 diabetes, Liu L, Herrington LJ, Alexeeff S, Karter AJ, Amsden LB, Carolan J, Shorstein NH,  J Cataract Refract Surg. 2019 Apr;45(4):404-413.

Ziel dieser populationsbasierten Kohortenstudie war es, eine mögliche Assoziation eines Refraktionsfehlers (RE) und damit verbundenen Determinanten wie axiale Länge, Vorderkammertiefe und Hornhautverkrümmung mit der Inzidenz und dem Fortschreiten einer diabetischen Retinopathie (DR) zu vergleichen. Insgesamt wurde in die Auswertung 1562 Augen von 840 Personen mit Diabetes anhand von Netzhautfotos aus den Singapore Malay and Indian Eye Studies zu Studienbeginn (2004-2009) und von Nachuntersuchungen (2011-2015) einbezogen. Bei 164 von 1273 Augen (12,9 %) entwickelte sich eine DR auf, bei 17 von 1542 Augen (1,1 %) trat eine Visus-bedrohende DR auf und bei 75 von 269 Augen (27,9 %) kam es zu einer Progression der Retinopathie. Dabei war eine höhere axiale Länge mit einem geringeren DR-Risiko verbunden. Es wurden keine weiteren Assoziationen gefunden. Bisher wurden mehrere Theorien aufgestellt, die diese mögliche Schutzwirkung untermauern sollen: z. B., dass eine Verlängerung des Augapfels zu einer Dehnung und Ausdünnung der Netzhautblutgefäße führt, was zu einer verminderten Durchblutung führt. Die Autoren dieser Studie gehen jedoch davon aus, dass eine Achsenverlängerung zu einer retinalen Neurodysfunktion führt, insbesondere in der äußeren Netzhaut. Dies wiederum geht mit einem verringerten Stoffwechselbedarf einher und führt somit zu einer Reduktion der hypoxischen Belastung.

Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass eine größere axiale Länge mit einem geringeren Risiko für eine Entwicklung einer diabetischen Retinopathie verbunden ist, unabhängig von der Refraktion oder anderer biometrischer Parameter.

Ryan EK. Man, Alfred TL. Gan, Preeti Gupta, Eva K. Fenwick, Charumathi Sabanayagam, Nicholas YQ. Tan, Paul Mitchell, Ching-Yu Cheng, Ecosse L. Lamoureux, Is Myopia associated with the Incidence and Progression of Diabetic Retinopathy?, AJO (2019), doi.org/10.1016/j.ajo.2019.05.012

Das primäre Offenwinkelglaukom und die okuläre Hypertonie werden üblicherweise mit drucksenkenden Augentropfen behandelt. Die selektive Lasertrabekuloplastik ist eine sichere Alternative, wird jedoch selten als First-Line-Behandlung eingesetzt.

Fragestellung der britischen LiGHT-Studie war, ob die selektive Lasertrabekuloplastik als Ersttherapie bei Patienten durchgeführt werden kann. In der aktuell größten randomisierten Studie zu dieser Fragestellung wurden an 6 britischen Kliniken 718 erwachsene Patienten in eine Gruppe mit selektiver Lasertrabekuloplastik randomisiert (n = 356) und in eine zweite mit medikamentöser Behandlung (n = 362) eingeteilt. Die Teilnehmer hatten einen Visus von mindestens 6/36 in den zu behandelnden Augen und keine vorherigen intraokulare Operationen. Primärer Endpunkt der Studie war die Lebensqualität der Patienten nach 3 Jahren in den beiden Therapiegruppen. Sie steht im frühen Stadium der Erkrankung im Vordergrund. Die allgemeine Lebensqualität wurde mit dem Fragebogen EQ-5D ermittelt. Nach 36 Monaten gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen (EQ5D-Score: 0,89 bei Lasertherapie vs. 0,90 bei medikamentöser Behandlung). Auch bei den glaukomspezifischen Lebensqualitätsparametern, ermittelt über den Glaukom Utility Index, die Glaucoma Symptom Scale und den Fragebogen Glaucoma Quality of Life 15, gab es in 36 Monaten keine signifikanten Differenzen. Die frühzeitige Lasertherapie erwies sich als äußerst effektiv. Insgesamt 74,2 % der Patienten benötigten 36 Monate nach der Lasertherapie keine Augentropfen mehr. Bei 93,0 % der gelaserten Augen wurde nach den regelmäßigen Kontrollen bis zu 3 Jahren ein normaler Augeninnendruck gemessen gegenüber 91,3 % der primär medikamentös behandelten Augen. Die hohe Erfolgsrate wirkte sich im britischen Gesundheitssystem günstig auf die Kosten aus: Die Wahrscheinlichkeit, mit der Laserbehandlung als First-line-Therapie Kosten einzusparen, betrug 97 %.

Gazzard G, Konstantakopoulou E, Garway-Heath D, et al.: Selective laser trabeculoplasty versus eye drops for first-line treatment of ocular hypertension and glaucoma (LiGHT): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2019; http://dx.doi.org/10.1016/S0140–6736(18)32213-X.

In dieser randomisierten, doppelmaskierten, durch ein „Vehikel“ *(siehe unten) kontrollierten Studie wurden die Patienten 1 : 1 randomisiert und erhielten entweder 5 % PVP-I 0,6 % / DEX 0,1 % Suspension oder ein Vehikel, das als Einzeltropfen in beide Augen verabreicht wurde. Die Studie ging über 11 bis 14 Tage mit insgesamt vier Visiten.

Insgesamt 132 Patienten wurden randomisiert und behandelt (PVP-I / DEX, n = 66; Vehikel, n = 66).

Die 4 mal tägliche Verabreichung von PVP-I 0,6 % / DEX 0,1 % als ophthalmologische Suspension für 14 Tage wurde im Allgemeinen gut toleriert und wies ein akzeptables Sicherheitsprofil auf, das mit dem bekannten pharmakologischen Profil von PVP-I und DEX übereinstimmte. Insgesamt wurden Trends zur besseren Wirksamkeit bei PVP-I / DEX-Therapie beobachtet, jedoch sind umfangreiche Phase-III-Studien mit mehr Patienten, um die Wirksamkeit dieser Kombination bei adenoviraler Konjunktivitis besser einordnen zu können, notwendig. Diese Studien laufen bereits und sollten bald weitere Informationen liefern.

Jay S Pepose et al., Clinical Ophthalmology 2019:13, 535–544

(*Ein topischer Vergleich in einer randomisierten kontrollierten Studie (RCT) sollte korrekt als Vehikel und nicht als Placebo bezeichnet werden, da das Vehikel in einem dermatologischen Arzneimittel die Abgabe und Wirksamkeit des Wirkstoffs verbessert.

Shamsudin N et al, J Drugs Dermatol.2010 Oct;9(10):1221-6. Vehicle or placebo? Investigators use incorrect terminology in randomized controlled trials half of the time: a systematic review of randomized controlled trials published in three major dermatology journals.)

Es handelt sich um eine kleine retrospektive Studie einer Gruppe von 12 Patienten, die ausschließlich mit Anti-VEGF bei proliferativer (PDR) oder nicht-proliferative diabetische Retinopathie (NPDR) mit oder ohne diabetisches Makulaödem (DME) zunächst behandelt wurden und dann für eine mittlere Dauer von 12 Monaten keine weitere Therapie erhielten. Ursachen für die Unterbrechung der Behandlung waren u. a. Co-Morbiditäts bedingter Ausfall (31 %), Non-Compliance (31 %) und finanzielle Probleme (15 %). Acht Augen hatten vor der Behandlungsunterbrechung einen Visus von 20/80 oder besser. Komplikationen beim Follow-up waren Glaskörperblutungen (9 Augen), neovaskuläres Glaukom (5 Augen) und Netzhautablösung (4 Augen). Trotz der Behandlung dieser Komplikationen verloren 77 % der Augen ≥ 3 VA-Linien, wobei 46 % der Augen mit einem Visus von Handbewegung oder schlechter rauskamen.

Diese Ergebnisse legen nahe, dass Ärzte sorgfältig zwischen panretinaler Photokoagulation, Kombinationstherapie oder alleiniger Anti-VEGF als Behandlung individuell für jeden einzelnen Patienten entscheiden müssen.

Diese wenn auch kleine Studie zeigt uns, welche Folgen eine Unterbrechung der anti-VEGF Monotherapie bei behandlungsbedürftigen Diabetikern haben kann – nämlich ein starkes Fortschreiten der Erkrankung mit möglicherweise verheerenden, irreversiblen Folgen für das Augenlicht.

Wubben TJ, Am J Ophthalmol. 2019 Mar 13. doi: 10.1016/j.ajo.2019.03.005. (Epub ahead of print); Anti-VEGF Therapy for Diabetic Retinopathy: Consequences of Inadvertent TreatmentInterruptions.

Die Behandlung mit dem Sub-threshold nanosecond laser (SNL) hat in präklinischen und einer Pilotstudie bei der intermediären AMD (iAMD definiert als große Drusen > 125 Nanometer Durchmesser) eine Rückläufigkeit der AMD-Zeichen gezeigt, ohne die darüber liegende Netzhaut zu schädigen. Somit kommt sie als mögliche, wirkungsvolle Therapie infrage.

Die „Laser intervention in Early stages of Age-related Macular Degeneration (LEAD)“ Studie  ist die weltweit erste, 36-monatige, multizentrische, randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie, die die Sicherheit der SNL-Behandlung bei iAMD und seiner Wirksamkeit zur Verlangsamung der Progression zur späten AMD untersuchen soll.                                              Sie wurde als „Proof-of-Concept-Studie“ konzipiert.

Es wurden 292 Teilnehmer mit iAMD ohne Anzeichen einer Atrophie in der optischen Kohärenztomographie randomisiert. In 6-monatigen Abständen wurde eine SNL- oder Scheinbehandlung des Studienauges durchgeführt.

Insgesamt wurde die Progression zur späten AMD mit SNL im Vergleich zur Scheinbehandlung nicht signifikant verlangsamt.

Eine Post-hoc-Analyse zeigte jedoch, dass eine Progression für die 222 Teilnehmer ohne koexistente retikuläre Pseudodrusen (RPD sind morphologisch definiert als subretinale drusenoide Ablagerungen) verlangsamt wurde, während eine erhöhte Progressionsrate für die 70 Teilnehmer mit RPD mit SNL-Behandlung beobachtet wurde.

Entsprechend könnte die SNL-Behandlung bei Patienten ohne koexistente RPD eine Verlangsamung der Progression erwirken, hingegen bei RPD-Patienten ungeeignet oder gar schädlich sein, was bei der Therapie klinischer Phänotypen mit RPD äußerste Vorsicht gebietet.

Präsentiert auf der Euretina Wien 2018, Guymer,RH et al, for the LEAD Study Group,Sub-Threshold Nanosecond Laser Intervention in Age-Related Macular Degeneration: The LEAD Randomized Controlled Randomized Trial, Ophthalmology (2018), doi: https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2018.09.015.