Presbyopie 09/2017

Behandlungsstrategien für die Presbyopie -jenseits der Versorgung mit Brillen, Kontaktlinsen und Intraokularlinsen-

Die kristalline Linse ist eine durchsichtige, bikonvexe Struktur im Auge, die mit der Hornhaut, zum Großteil für die Brechung des Lichtes im Auge verantwortlich ist, um das anvisierte Objekt auf die Netzhaut zu fokussieren. In der Linse sind drei Klassen von Strukturproteinen zu finden: α, β, und γ Kristalline, die 90 % der Trockenbestandteile ausmachen. Zudem findet man dort Zuckerarten, Lipide, Wasser, Antioxidantien und Moleküle mit niedrigem Gewicht.

Nach der Hornhaut ist die Linse mit ca. 20dpt Brechkraft das zweit stärkste brechende Medium im Auge. Im Gegensatz zur Hornhaut ist die Linse flexibel und kann durch Akkommodation, also Änderung der Brechkraft durch Formveränderung, das Licht auf die Netzhautebene fokussieren. Dieser Prozess wird durch das autonome Nervensystem im Ziliarmuskel gesteuert.

Im Ruhezustand, wenn das Auge ein entferntes Objekt anvisiert, ist der Ziliarmuskel entspannt, wohingegen er sich bei einem näher kommenden Objekt kontrahiert. Durch diese Kontraktion kommt es zu einer Wölbung des vorderen Ziliarkörpers, was wiederum zu einer Entspannung der Zonulafasern führt, an denen die Linse zirkulär am Äquator aufgehängt ist. Dies führt dann zu einer zunehmenden bikonvexen Wölbung der Linse, also einem Lupeneffekt. Gleichzeitig konvergieren beide Augen und es kommt zu einer Pupillenverengung. Die Konvergenz, Akkommodation und Pupillenverengung verhindern in ihrem komplexen Zusammenspiel das Auftreten von Doppelbildern, die bei pathologischen Zuständen häufig zu binokularen Problemen führen.

Mit fortschreitendem Alter der Linse kommt es zu einer graduellen Reduktion der Transparenz, Flexibilität und einer Zunahme der Streuung und Abweichung von Lichtwellen und damit einhergehend zu einer Herabsetzung der optischen Leistungsfähigkeit des Auges. Was geschieht in der alternden Linse genau? Zunächst eine Abnahme der Diffusion von Wasser von außen in die Linse hinein und vom Kortex in den Nukleus; eine Veränderung der kristallinen Struktur aufgrund der Anhäufung von Molekülaggregaten mit hohem Gewicht sowie unlöslicher Proteine und schließlich die Produktion fortgeschrittener Glykations-End-Produkten, Lipid Anhäufung, Reduktion von reduzierten Gluthation und die Zerstörung von Askorbinsäure.

Nach der Helhmholtz-Theorie führt die Ziliarmuskel-Kontraktion zu einer verminderten Zonulaspannung, die es dem Objektiv ermöglicht, eine kugelförmigere Form zu nehmen und seine Kraft zu erhöhen. Wenn die Linse altert, verliert sie ihre elastischen Eigenschaften und ist nicht mehr in der Lage, die Zunahme der bikonvexen Form als Reaktion auf die Ziliarmuskelkontraktion und Entspannung der Zonulafasern zu erreichen, was dem Verlust der Akkommodation entspricht.

Zahlen aus dem Jahr 2005 gehen von über 1 Milliarde presbyopen Menschen in der Welt aus, Schätzungen zufolge ist im Jahr 2020 von 1.4 und 2050 von 1.8 Milliarden Menschen mit Altersweitsicht auszugehen.

Natürlich ist das Interesse von allen Seiten groß, jenseits der Lesebrille chirurgische und medikamentöse Therapiemöglichkeiten anbieten zu können.

In diesem Artikel werden im folgenden therapeutische Ansätze zur Behandlung der Presbyopie jenseits der Versorgung mit Brillen, Kontaktlinsen und Intraokularlinsen vorgestellt. Unterteilt sind diese therapeutischen Maßnahmen in Eingriffe an der Hornhaut (LASIK und PRK- PresbyLasik, Corneal inlays, konducktive Keratoplasty, Intracor) und pharmakologische Ansätze durch Erzeugung einer Miosis zur Verbesserung der Tiefenschärfe oder als komplett neuer therapeutischer Zugang durch medikamentöse Verabreichung von Augentropfen, die die Flexibilität der Linse wieder verbessern sollen.

1. Hornhaut

Im folgenden werden etablierte und nicht etablierte Verfahren zur Behandlung der Presbyopie der Hornhaut vorgestellt:

 

a. Lasik und PRK

 

i. Monovision:

 

Durch Erzeugung einer sogenannten Monovision wird ein Auge auf Nahsicht (typischerweise das nicht-dominante Auge) und das andere auf Fernsicht eingestellt, um eine relative Brillenunabhängigkeit zu gewährleisten. Wenn das nicht-dominante Auge auf Fernsicht optimiert wird, spricht man von “crossed oder über-Kreuz-Monovision”. Bei Kontaktlinsenträgern ist das bereits seit Jahrzehnten eine viel praktizierte Methode und wird sehr gut toleriert.

In der refraktiven Chirurgie wurde das Prinzip der Monovision ausgiebig untersucht.

2001 veröffentlichten Jain et al erstmals eine Studie mit 42 Patienten, die sich entweder PRK oder LASIK mit oder ohne Astigmatismuskorrektur in einem oder beiden Augen mit dem Ziel Monovison oder crossed Monovision zu erreichen. 88% der Patienten waren zufrieden. In anderen Studien wurden ähnliche Zufriedenheitsraten berichtet.

Während dies ein ermutigendes Ergebnis auf der Suche nach Brillen- oder Kontaktlinsenunabhängigkeit war, berichteten anderen Studien von weniger erfreulichen Ergebnissen bei zunehmendem Alter nach LASIK

Während Monovision sich als erfolgreiche Methode zur Behandlung der Presbyopie erwiesen hat, sollte nicht darauf verzichtet werden, präoperativ eine sorgfältige Aufklärung bezüglich der für Monovision typischen und möglichen Probleme zu diskutieren: Durch Induktion einer Ansiometropie kommt es zur Reduktion der binokularen Sehschärfe und Stereopsis.

 

ii. PresbyLasik

 

Techniken, um eine multifokale Hornhaut durch LASIK zu schaffen, wurden als PresbyLASIK bezeichnet. Momentan werden 3 Techniken unterschieden: Übergangs- oder vorübergehende Multifokalität, periphere PresbyLASIK und zentrale PresbyLASIK.

Übergangs- oder vorübergehende Multifokalität: Diese geht mit einem signifikanten vertikalen Koma einher und konnte sich deshalb nicht wirklich durchsetzen.

Periphere PresbyLASIK: Abtragung der peripheren Hornhaut für die Nähe und Belassen des Zentrums für die Fernsicht. Typischerweise wird sie bei altersweitsichtigen Hyperopen oder geringfügig Myopen durchgeführt.

Zentrale PresbyLASIK: im Zentrum der Hornhaut wird die Korrektur für die Nähe durchgeführt. Diese Technik ist mit einer nur kleinen Hornhaut-Exzision verbunden, daher eignet sie sich sowohl für Myope als auch für Hyperope.

 

b. Corneal Inlays

 

Prinzip aller Inlays: intrastromale Einbettung eines Inlays nach Femtolaser-flap-oder Tunnel-Bildung

 

i. Kamra Inlay

  • Es ist wahrscheinlich das am besten untersuchte Hornhaut-Inlay
  • Wird durch Acu Focus Inc. in Irvine, California hergestellt
  • seit April 2015 Zulassung durch die FDA für die chirurgische Behandlung von Presbyopie für phake, emetrope Patienten zwischen 45-60 Jahren mit Bedarf für eine Nah-Korrektur von +1.00 bis +2.50 dpt
  • Eigenschaften: neuestes ist Modell 5 um dick, besteht aus Polyvinylidenfluorid mit einem Außendurchmesser von 3,8 mm und einer zentralen Öffnung von 1,6 mm. Das Inlay hat 8400 Mikroperforationen mit einem Durchmesser von 5 bis 11 uM und ist somit durchlässig für Nährstoffe. Die zentrale Blende ermöglicht eine erhöhte Tiefenschärfe, um die Nah- und Zwischenschärfe zu verbessern, mit minimaler Auswirkung auf die Sehschärfe.
  • https://www.youtube.com/watch?v=iYEGg4ohoJ8

 

​​​​​​​ii. Raindrop Inlay

 

  • Hersteller: Revision Optics in Lake Forest, California
  • Eigenschaften: 2.0 mm Durchmesser mit einer zentralen Dicke von 32 bis 36 uM. Es wird im Stroma unter einem Keratomie-flap platziert, ist mit Lasik kombinierbar
  • https://www.youtube.com/watch?v=t8_By6CEUvs

 

iii. ​​​​​​​Flexivue Inlay

 

  • Hersteller: Presbia Cooperatief in Amsterdam, Niederlande
  • Eigenschaften: 3,0 mm Durchmesser mit einer Dicke von 15 uM, wird unter Femtosecond Laserflap platziert, funktioniert vom Prinzip wie bifokale Gläser mit der Projektion zweier Bilder auf die Netzhaut
  • https://www.youtube.com/watch?v=K-_CfIc8uYg

 

​​​​​​​​​​​​​​iv. Icolens Inlay

 

  • Hersteller: Neoptics AG
  • Eigenschaften: 3,0 mm Durchmesser mit einer 1,8 mm zentralen Zone für Distanz und einer 1,2 mm peripheren positiven Brechungszone für die Nähe, zentrales 150uM Loch für Nährstofffluss,
  • Material: 2-Hydroxyethylmethacrylat und Methylmethacrylat.

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c. Conductive Keratoplasty

 

  • Technik: Eine Reihe von 8 bis 32 Herden werden mit hochfrequenter Energie (350-400 kHz) in bis zu drei Ringen in das periphere Hornhautstroma gesetzt, was zu einer Kollagenschrumpfung zwischen den Herden und infolge zu einer Aufsteilung der zentralen Hornhaut führt (ähnlich dem Konzept der Laser Thermal Keratoplasty LTK)
  • FDA Zulassung 2002 für unbehandelte, sphärisch (mit oder ohne Astigmatismus) Hyperope zwischen +.075 und +3.0 dpt,
  • 2004 FDA - Zulassung für die Verwendung von CK zur Behandlung von Presbyopie im nicht-dominanten Augen mit einer Zielrefraktion von -1.00 bis -2.00 D.
  • Problem: Effekte sind nicht stabil, Studien haben eine signifikante Regression im Langzeit-Follow-up gezeigt
  • https://www.youtube.com/watch?v=SYXHpH6Wj2k​​​​​​​

 

d. ​​​​​​​Intracor

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  • Technik: durch intrastromale Femtosekunden-Laserenergie in einem adaptiven Muster vom hinteren zum vorderen Stroma, ohne das Endothel oder die Bowman-Schicht zu beeinflussen, führt diese Technik zu einer zentralen Aufsteilung der Hornhaut
  • Studien zeigen die Wirksamkeit von INTRACOR bei der Behandlung von Presbyopie mit erheblichen Verbesserungen der unkorrigierten Sehschärfe in der Nähe mit minimaler Wirkung auf den Fernvisus.
  • Nachteile: irreversibel, unklare Effekte bezüglich der Stabilität der Hornhautarchitektur (beschriebene Keratektasie)
  • TECHNOLAS Femtosekunden-Lasersystem der Firma Technolas Perfect Vision GmbH in München
  • https://www.youtube.com/watch?v=Le5PE3w9DBA

2. Pharmakologischer Ansatz zur Behandlung der Presbyopie

Es gibt nur sehr wenige Artikel in peer-reviewed Magazinen zu diesem Thema. Diese sollen hier vorgestellt werden:

 

I. Improved Presbyopic Vision with Miotics

 

Abdelkader A, Eye Contact Lens. 2015 Sep;41(5):323-7

 

  • Prospektive, doppelt maskierte, randomisierte Placebo kontrollierte klinische Studie mit 48 emmetropen und presbyopen Probanden im Alter zwischen 43 und 56 Jahren
  • Medikament als Augentropfen: Carbachol 2,25% mit Brimonidin 0,2% monokular einmal täglich für 3 Monate (gedankliche Grundlage: Stimulation der parasympathischen Innervation und größere Tiefenschärfe durch Erzeugung einer Miosis bei gleichzeitiger Verlängerung und Potenzierung dieses Effektes durch den Alpha-Agonisten)
  • Ergebnisse: nach 1h zeigte sich eine Verbesserung der Nahsicht (gemessen mit Jäger Tafel) um 4 Zeilen, die nach 10 h auf 1-2 Zeilen zurückging. Die Fernsicht zeigte keine Veränderung der Sehschärfe. Alle 30 Probanden in der Behandlungsgruppe nutzten in der Studienzeit keine Nahgläser, waren mit ihrer Fern- und Nahsicht zufrieden.
  • Nebenwirkungen: 10% der Probanden berichteten über dumpfe Kopfschmerzen, 1 Proband über ein brennendes Gefühl im Auge 

 

II. Pharmacological Treatment of Presbyopia by Novel Binocularly Instilled Eye Drops: A Pilot Study

 

Renna A et al, Ophthalmol Ther. 2016 Jun;5(1):63-73

 

  • prospektive Pilotstudie mit 14 presbyopen Probanden im Alter von 41 bis 55 Jahren beidseitig wurde die patentierte Kombination Pilocarpin 0,247%, Phenylephrin 0,78%, Polyethylenglykol 0,09%, Nepafenac 0,023%, Pheniramin 0,034% und Naphazolin 0,003%. Als Augentropfen angewandt (gedankliche Grundlage dieser Kombination: Kontraktion des Ziliarkörpers durch Pilocarpin unter Beibehaltung des Pupillenspiels (Phenylephrin, Nepafenac und Pheniramin als Antagonisten zum durch Pilocarpin ausgelösten Ziliarkörperspasmus und der Hyperämie. Naphazolin erhöht die Acetylcholin-Freisetzung und reduziert die Norepinephrin-Freisetzung, die die entspannende Wirkung von Pilocarpin auf den den Dilatator beeinträchtigt und schliesslich soll Polyethylenglykol die oberflächlichen Nebenwirkungen wie „brennendes Gefühl“ reduzieren und somit die Verträglichkeit steigern).
  • Die Ergebnisse zeigten eine mittlere Verbesserung der unkorrigierten Nahsicht um etwa 2 bis 3 Zeilen in jedem Auge und binokular eine Verbesserung ≥ 3 Linien bis 5 h für die Hälfte der Patienten. Die Fernsicht war bei allen Patienten unbeeinträchtigt

 

III. Presbyopia: a new potential pharmacological treatment

 

Benozzi J, Benozzi G, Orman B. Med Hypothesis Discov Innov Ophthalmol. 2012;1(1):3–5

 

Die Benozzi Methode verwendet Pilocarpin 1% und Diclofenac 0.1%.

Die gedankliche Grundlage der Wirkweise ist die gleiche wie die bereits diskutierte Kombination an Augentropfen mit einer parasympathomimetisch wirksamen und einer nicht-steroidal anti-inflammatorischen Komponente.

Benozzi behandelte über 5 Jahre 100 Patienten zwischen 45 und 50 Jahren mit dieser Kombination. Der Autor berichtet, dass alle Patienten Nahtafeln mit einer Sehschärfe J1 und Fernvisus 20/20 bis 6 h nach Applikation der Augentropfen sehen konnten.

20 Probanden berichteten über Brennen und Dyskomfort in den Augen, wobei ein Patient die Medikation daraufhin abbrach. 4 andere Probanden brachen die Verabreichung ab, weil sie Nachteile von einer ständigen Verabreichung von AT fürchteten.

IV. Dioptin™: A novel pharmaceutical formulation for restoration of accommodation in presbyopes

 

Crawford KS, Garner WH, Burns W. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014;55(13):3765

 

Ein völlig neuer Zugang für die pharmakologische Behandlung der Presbyopie wird in dieser Studie vorgestellt: Ziel der Behandlung ist die kristallinen Linse selbst.

Entwickelt von Encore Vision (Texas) ist EV06 ist ein Liponsäure-Cholinester (1,5%), ein starkes Antioxidans, das die Disulfid-Bindungen in den Linsenfaser-Zellen zerbricht, damit die Linsenflexibilität erhöht und die Elastizität wiederhergestellt werden soll. Initiale Ex-vivo- und in vivo-Tierversuche haben gezeigt, dass die topische Behandlung mit Liponsäure-Cholinester die Linsenprotein-Disulfide verringert und die Linsenelastizität erhöht.

In einer Phase-1/2-maskierten, Placebo-kontrollierten Proof-of-Concept-Studie zeigten 50 Patienten, die täglich mit einem Tropfen EV06 behandelt wurden, eine verbesserte Lese-Distanz ab Tag 8. Am Ende der 90-Tage-Studie, erreichten 82% der EV06-Patienten 20/40 Vision oder 0,30 LogMAR im Vergleich zu Placebo (48%). EV06 wurde gut vertragen.

Im Dezember 2016 wurde diese Firma von Novartis aufgekauft.